Lynch syndrome 1

Le syndrome de Lynch 1 est causé par une modification héréditaire d’un gène de réparation de l’ADN, tel que MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 ou EPCAM. La plupart des personnes l’héritent d’un parent, mais une nouvelle modification génétique peut parfois apparaître dans une famille. Les principaux facteurs de risque du syndrome de Lynch 1 sont un apparenté du premier degré atteint du syndrome et des antécédents familiaux de cancer du côlon, du rectum ou de l’utérus précoce. Certains risques sont modifiables (des éléments que vous pouvez changer), d’autres sont non modifiables (des éléments que vous ne pouvez pas changer). Chez les personnes atteintes du syndrome de Lynch, le risque de cancer peut être plus élevé en cas de tabagisme, d’excès de poids et d’apport élevé en viande rouge ou transformée, et il varie aussi selon le gène touché, l’âge et le sexe.

Facteurs de Risque Génétiques

Le syndrome de Lynch est le plus souvent lié à des modifications héréditaires des gènes de réparation des mésappariements de l’ADN — le système qui corrige les erreurs de copie de l’ADN. Ces causes génétiques du syndrome de Lynch, parfois appelées syndrome de Lynch 1 dans les anciens systèmes, impliquent généralement MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 ou EPCAM. Les personnes porteuses de l’une de ces modifications présentent, au cours de leur vie, un risque plus élevé de cancer colorectal, parfois à un âge plus jeune, et le niveau de risque varie selon le gène et selon la famille. Le fait d’être porteur d’une modification génétique ne garantit pas que la maladie se manifestera.

• Variants de MLH1: Les modifications du gène MLH1 sont une cause fréquente du syndrome de Lynch. Elles s’accompagnent souvent d’un risque élevé de cancer colorectal et d’un diagnostic plus précoce à l’âge adulte. Dans de nombreuses familles, on observe des cas sur plusieurs générations.

• Variants de MSH2: Les modifications de MSH2 constituent une autre cause majeure du syndrome de Lynch. Le risque de cancer colorectal est généralement élevé et peut débuter plus tôt que la moyenne. Certaines familles présentent aussi des délétions d’EPCAM qui inactivent MSH2.

• Variants de MSH6: Les modifications de MSH6 entraînent généralement un risque de cancer colorectal plus modéré que celles de MLH1 ou de MSH2. Les diagnostics surviennent souvent plus tard à l’âge adulte. Le retentissement familial peut être moins marqué, ce qui retarde parfois la reconnaissance.

• Variants de PMS2: Les modifications de PMS2 s’accompagnent habituellement du risque de cancer colorectal le plus faible parmi les gènes du syndrome de Lynch. Les cancers, lorsqu’ils surviennent, tendent à apparaître plus tardivement. De nombreuses personnes vivant avec un syndrome de Lynch lié à PMS2 ne développent jamais de cancer.

• Délétions d’EPCAM: Les délétions à proximité d’EPCAM peuvent réduire au silence le gène voisin MSH2 dans le côlon. Cela crée un profil de risque similaire à celui de MSH2. Les comptes rendus génétiques peuvent décrire ce profil spécifique.

• Autosomique dominant: Une seule copie altérée d’un gène MMR peut provoquer un syndrome de Lynch. Chaque enfant d’un parent atteint a 50% de risque d’hériter de la modification. La modification génétique peut être transmise par l’un ou l’autre parent.

• Antécédents familiaux: Plusieurs proches atteints d’un cancer colorectal — surtout sur plusieurs générations ou avant 50 ans — peuvent signaler une modification héréditaire d’un gène MMR. Ce profil peut aider les médecins à proposer un test génétique du syndrome de Lynch. C’est aussi une raison d’évoquer un test même si vous vous sentez actuellement bien.

• Nouvelles variants: Rarement, une modification génétique apparaît pour la première fois chez une personne sans antécédents familiaux. On parle alors d’un variant de novo. Les enfants peuvent tout de même hériter de la modification avec la probabilité habituelle de 50%.

• Variants fondateurs: Dans certaines populations et régions, la même modification génétique récurrente est plus fréquente en raison d’une ascendance commune. Le savoir peut orienter le test vers le variant le plus probable en premier. Les apparentés d’un même milieu peuvent partager la même modification.

• Pathogènes ou incertains: Seuls les variants dont la nocivité est démontrée sont réellement liés à cette affection. De nombreux résultats correspondent à des variants de signification inconnue et ne doivent pas modifier la prise en charge tant qu’ils n’ont pas été clarifiés. Une reclassification peut survenir à mesure que les données s’accumulent.

• Risque spécifique: Le risque de cancer diffère selon le gène atteint et parfois selon le variant exact. Les familles peuvent présenter des profils différents même avec le même gène. Cela explique pourquoi certains proches sont diagnostiqués jeunes alors que d’autres ne le sont pas.

Transmission

Le syndrome de Lynch n’est pas contagieux ; vous ne pouvez pas l’attraper auprès d’une autre personne ni le transmettre par un contact quotidien. Il se transmet généralement au sein des familles selon un mode autosomique dominant, ce qui signifie que si un parent porte la modification génétique, chaque enfant a 50 % de risque de l’hériter, quel que soit son sexe. Dans de plus rares cas, le syndrome de Lynch peut résulter d’une nouvelle modification génétique dans l’ovule ou le spermatozoïde, si bien qu’il peut n’exister aucun antécédent familial. La transmission génétique du syndrome de Lynch implique qu’une seule copie altérée d’un gène de réparation de l’ADN suffit à augmenter le risque de cancer et peut être transmise par la mère ou par le père.

Quand tester vos gènes

Envisagez un test génétique si vous avez des antécédents personnels ou familiaux de cancer colorectal, de cancer de l’endomètre, de l’ovaire, de l’estomac, de l’intestin grêle, des voies urinaires ou de certains cancers de la peau, en particulier à un âge plus jeune qu’attendu ou chez plusieurs apparentés. Les personnes chez qui une mutation du syndrome de Lynch familial est connue devraient réaliser le test plus tôt, idéalement avant le début du dépistage systématique. Demandez une orientation vers un conseil génétique afin de choisir le test approprié et de prévoir les prochaines étapes.

Envisager l’avenir peut sembler intimidant, mais la plupart des personnes atteintes du syndrome de Lynch vivent longtemps et mènent une vie active grâce à un dépistage et à une prise en charge adaptés. Le principal problème de santé est un risque à vie plus élevé de certains cancers — en particulier colorectaux et utérins — souvent à un âge plus jeune que dans la population générale. Une prise en charge précoce peut faire une réelle différence, car le fait de détecter des polypes précancéreux ou des tumeurs très précoces par une coloscopie régulière et une surveillance gynécologique améliore nettement les résultats et réduit le risque de maladie avancée.

Les médecins appellent cela le pronostic — un terme médical qui désigne l’évolution probable. Grâce à la surveillance moderne, de nombreuses personnes vivant avec le syndrome de Lynch ne développent jamais de cancer, et si un cancer survient, il est souvent détecté tôt, à un stade où le traitement est très efficace. La mortalité dépend en grande partie de l’observance du dépistage et du gène en cause ; le risque tend à être plus élevé en l’absence de coloscopie régulière ou si les cancers sont diagnostiqués tardivement. Par exemple, les premiers signes d’un cancer colorectal lié au syndrome de Lynch peuvent être discrets ou absents, ce qui explique pourquoi le respect des calendriers de dépistage programmés compte davantage que l’attente de signes d’alerte.

Le parcours de chacun est un peu différent. L’âge, les antécédents familiaux, la modification génétique précise et les mesures préventives comme la prise d’aspirine ou une chirurgie de réduction du risque façonnent tous l’évolution à long terme. Le soutien des proches peut aider les personnes à suivre leurs rendez-vous et à faire des choix éclairés au fil du temps. Parlez avec votre médecin de ce que votre évolution personnelle pourrait être, notamment du meilleur calendrier de dépistage et des mesures permettant de réduire le risque en fonction de vos gènes et de vos antécédents médicaux.

Le traitement du syndrome de Lynch met l’accent sur la prévention des cancers, le dépistage précoce et la prise en charge de tout cancer qui survient. Pour beaucoup de personnes, cela signifie un dépistage régulier commencé plus tôt et réalisé plus fréquemment que dans la population générale, par exemple une coloscopie tous les 1–2 ans, une endoscopie digestive haute à intervalles réguliers, une analyse d’urine et, chez les personnes à risque, un dépistage gynécologique ; votre médecin peut également discuter avec vous de la prise quotidienne d’aspirine à faible dose pour réduire le risque de cancer colorectal. Certaines personnes choisissent une chirurgie de réduction du risque, par exemple l’ablation de l’utérus et des ovaires après le projet parental afin de diminuer le risque de cancer de l’endomètre et de l’ovaire, ou une chirurgie colique segmentaire si des lésions précancéreuses avancées récidivent. Si un cancer se développe, le traitement suit les soins standards de ce cancer avec des options supplémentaires adaptées à la biologie du syndrome de Lynch ; lorsque le traitement est personnalisé selon vos gènes, on parle souvent de médecine personnalisée, et les médicaments inhibiteurs de points de contrôle immunitaire comme le pembrolizumab ou le nivolumab peuvent être très efficaces pour de nombreuses tumeurs liées au syndrome de Lynch. Les soins de support peuvent réellement améliorer votre ressenti au quotidien, et la prise en charge continue comprend généralement un conseil génétique pour vous et, si vous le souhaitez, des tests et un accompagnement pour vos proches.

Dans de nombreuses familles, un profil de cancer du côlon survenant à un plus jeune âge fait suspecter un risque héréditaire. Les antécédents familiaux constituent l’un des indices les plus forts d’une influence génétique. Le syndrome de Lynch 1 survient lorsqu’une personne hérite d’une modification d’un gène qui répare normalement de petites erreurs de l’ADN ; lorsqu’une des deux copies ne fonctionne pas, le risque de cancers colorectaux et de certains autres cancers augmente. Ce risque se transmet sur un mode autosomique dominant, de sorte que chacun des enfants d’une personne atteinte du syndrome de Lynch 1 a 50% de risque d’hériter de la modification génétique. Les médecins recherchent parfois dans le tissu tumoral des signes de ce défaut de réparation, ce qui peut indiquer que le cancer est peut-être lié au syndrome de Lynch 1 dans la famille. Le test génétique du syndrome de Lynch 1 peut confirmer la modification génétique et orienter un dépistage et une prévention adaptés pour vous et vos proches. Un test positif indique un risque plus élevé plutôt qu’un diagnostic, et des coloscopies régulières ainsi que d’autres examens peuvent aider à détecter les problèmes précocement.

Pour beaucoup, le syndrome de Lynch s’inscrit dans un contexte d’autres problèmes de santé qui peuvent modifier le risque de cancer et les modalités de dépistage. Les médecins parlent de « comorbidité » lorsque deux affections surviennent ensemble. Une infection à H. pylori peut augmenter le risque de cancer de l’estomac chez les personnes atteintes du syndrome de Lynch ; un dépistage et un traitement sont donc souvent recommandés, surtout dans les régions où cette infection est fréquente. Des affections métaboliques comme l’obésité et le diabète de type 2, ainsi que des affections hormonales telles que le syndrome des ovaires polykystiques, peuvent accroître le risque de cancers de l’utérus et du côlon-rectum ; les équipes peuvent donc mettre l’accent sur la prise en charge du poids et une évaluation gynécologique plus précoce. Le tabagisme augmente le risque de cancers des voies urinaires, déjà plus fréquents dans le syndrome de Lynch ; arrêter de fumer apporte donc un bénéfice supplémentaire. Comme les signes précoces des cancers liés au syndrome de Lynch peuvent être discrets, d’autres maladies chroniques provoquant des symptômes abdominaux, pelviens ou urinaires peuvent brouiller le tableau et conduire à un suivi plus rapproché. Si l’aspirine au long cours fait partie de votre stratégie de réduction du risque, des troubles gastriques ou hémorragiques coexistants peuvent modifier la prise en charge et nécessiter un échange personnalisé avec votre équipe soignante.

Comment les gènes peuvent provoquer des maladies

Les humains possèdent plus de 20 000 gènes, chacun remplissant une ou plusieurs fonctions spécifiques dans le corps. Un gène indique au corps comment digérer le lactose du lait, un autre comment construire des os solides, et un autre encore empêche les cellules du corps de commencer à se multiplier de manière incontrôlée et de se transformer en cancer. Comme tous ces gènes ensemble représentent les instructions de construction de notre corps, un défaut dans l’un de ces gènes peut avoir de graves conséquences sur la santé.

Grâce à des décennies de recherche génétique, nous connaissons le code génétique de tout gène humain sain/fonctionnel. Nous avons également identifié qu’à certaines positions sur un gène, certains individus peuvent avoir une lettre génétique différente de la tienne. Nous appelons ces points sensibles des « variations génétiques » ou simplement des « variantes ». Dans de nombreux cas, des études ont pu démontrer que posséder la lettre génétique « G » à une certaine position est bénéfique pour la santé, tandis que posséder la lettre « A » à la même position perturbe la fonction du gène et provoque une maladie. Genopedia te permet de visualiser ces variantes dans les gènes et résume tout ce que nous savons grâce à la recherche scientifique sur les lettres génétiques (génotypes) qui ont de bonnes ou de mauvaises conséquences sur ta santé ou tes traits.